发生于头颈部区域的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）较为罕见，迄今为止，尚无起源于鼻腔的原发性TGCT报道。本文报道一例 28 岁女性鼻腔内极其罕见的原发性TGCT。计算机断层扫描显示左侧鼻腔内有一个大小为 1.6×1.4 cm的软组织密度结节。组织学上，肿瘤主要由具有圆形至卵圆形细胞核、轻至中度异型性的单核细胞组成。还可见散在的多核巨细胞及泡沫状组织细胞巢。荧光原位杂交（FISH）分析检测到CSF1基因重排。下一代测序发现一个CBL基因错义突变（c.1250C>G/p.P417R）。据研究人员所知，这是首例经遗传学检测证实的鼻腔TGCT。本文研究拓宽了TGCT的解剖学谱，并强调应将TGCT纳入鼻腔病变的鉴别诊断中。
背 景
腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一组主要起源于关节、滑囊和腱鞘滑膜的肿瘤。根据生长模式和临床行为，TGCT可分为局限性和弥漫性亚型。TGCT的形态学特征是纤维间质内混合有单核细胞、多核破骨细胞样巨细胞、黄色瘤细胞、炎症细胞和含铁血黄素。而其组织学表现因不同细胞类型的比例和胶原化程度而异。大单核细胞免疫组化显示clusterin和结蛋白阳性，较小的组织细胞样细胞表达CD68、CD163和CD45。遗传学上，TGCT以CSF1基因重排为特征，最常见的融合伴侣是COL6A3，由t(1;2)(p13;q37)易位产生。
展开剩余89%局限性TGCT主要发生于手部，尤其是手指，较少见部位包括腕、足、踝和膝。弥漫性TGCT起源于膝关节，其次是髋和踝。头颈部是TGCT的罕见发病部位，肿瘤主要累及颞下颌关节和颞部。值得注意的是，迄今为止尚未见累及鼻腔的原发性TGCT报道。
本文报道一例发生于鼻腔的极其罕见的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）病例，该病例表现出典型形态学特征及特征性CSF1基因重排，且通过下一代测序（NGS）检测到一个新的CBL突变。据研究人员所知，本病例是首例经分子证实的、发生于鼻腔的TGCT报道。
TIPS｜腱鞘巨细胞瘤
腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumors，TGCT），也称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（pigmented villonodular tenosynovitis，PVNS），是一种主要影响滑膜、滑囊及腱鞘的增生性炎症性疾病，可分为弥漫型和局限型。弥漫型在滑膜层上形成众多结节，常发生在如膝、踝或髋等较大的关节；而局限型则通常为单一结节，特别是在手和脚的关节或肌腱鞘处。腱鞘巨细胞瘤的特点是其在特定的关节或肌腱鞘区域的增长，可能会对受影响的部位的功能产生影响。
腱鞘巨细胞瘤的发病机制仍有争议。早期观点认为其起源于炎症反应，但后来的遗传学研究揭示了染色体改变，表明这是一种克隆性肿瘤过程。2006 年的研究发现了与TGCT患者相关的常见易位，涉及1p11-13区域，该区域包含了CSF1基因，使得对该疾病的发病机制有了更深的认识。CSF1是巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的另一名称，通过与其受体（CSF1R）结合，调控巨噬细胞及其前体的存活、增殖、分化和功能。
近年来随着TGCT的分子遗传学研究取得突破性进展。研究发现，其核心致病机制与CSF1及其受体信号通路异常密切相关。约 61-77% 病例存在CSF1基因融合，其中约 1/3 为CSF1::COL6A3，其他少见的融合形式包括CSF1::VCAM1、CSF1::FN1、CSF1::CDH1、CSF1::CD96等。
在TGCT中，大多数细胞表达CSF1R，而CSF1（CSF1R的配体）只在一小部分细胞中存在（2%-16%）。易位导致肿瘤性细胞产生更多CSF1，导致更多肿瘤性细胞增加（自分泌循环），并积累非肿瘤性巨噬细胞系细胞，形成所谓的景观效应。CSF1最常见的易位伙伴是COL6A3，位于2p37染色体，导致t(1;2)(p13;p37)。然而，最近的研究表明，这种融合仅在部分患者中存在，还有其他融合伙伴导致CSF1上调。新的融合导致CSF1外显子9缺失，这是CSF1表达的负调控因子，而不是通过启动子交换导致CSF1完全过表达[2]。此外少数患者不发生CSF1基因融合或涉及CSF1基因以外的基因异常，包括CBL基因错义突变、5号和7号染色体三倍体的存在，以及NIPBL::ERG、FN1::ROS1、YAP1::MAML2[3]。
病 例
患者女，28 岁，主诉左侧鼻腔肿物 2 年，肿物逐渐增大。无鼻塞、流涕、打喷嚏或嗅觉丧失，亦无红肿或疼痛。计算机断层扫描（CT）及超声检查显示左侧鼻前庭内有一大小约 1.6×1.4 cm的软组织密度结节（图1A-C）。鼻内镜检查可见左侧鼻前庭上壁突出一肿物，表面光滑、质地柔软（图1D）。
▲图1 病灶的计算机断层扫描（CT）、超声及内镜检查结果
患者入住耳鼻喉头颈外科，并于 2023 年 9 月接受手术。术中于左侧鼻腔发现一边界清楚的肿物，表面光滑，包膜完整，质地柔软。患者接受了肿物完整切除术。病理检查显示大体为灰黄色肿物，最大径 2.0 cm。镜下可见病变边界清楚，间质胶原化明显（图2A）。肿瘤主要由单核细胞组成，核圆至卵圆形，轻至中度异型性，可见核仁（图2B-C）。还可见散在的破骨细胞样多核巨细胞（图2D）及泡沫状组织细胞巢（图2E）。局部区域的大单核细胞胞浆内含有含铁血黄素色素（图2F）。核分裂象罕见，未见坏死。免疫组化结果显示：小的组织细胞样细胞CD163阳性；多核巨细胞及组织细胞样细胞表达CD68；肿瘤局灶性表达细胞周期蛋白D1、D2-40及结蛋白（图3A-C）。肿瘤H3G34W、H3K27M、S-100、朗格汉斯细胞特异性凝集素（Langerin）、CD1a、ALK-1、广谱细胞角蛋白（克隆号AE1/AE3）及泛TRK均阴性。Ki-67指数约为 20%。
▲图2 肿瘤组织学特征
▲图3 肿瘤的免疫组化特征和分子检测结果
为进一步明确诊断，进行了遗传学分析。荧光原位杂交（FISH）分析显示CSF1基因重排（图3D）。此外，采用基于下一代测序（NGS）的技术检测到肿瘤存在CBL基因错义突变（NM_005188.4，c.1250C>G/p.P417R）。结合临床表现、影像学、病理学特征及遗传学结果，该肿瘤被诊断为局限性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。术后 19 个月的最近一次随访中，患者仍存活且无疾病证据。
讨 论
本文报道了首例经遗传学证实的鼻腔原发性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。在头颈部区域，TGCT最常见于颞下颌关节（TMJ），其次是颈椎，英文文献中已报道超过 100 例。除上述部位外，TGCT也可发生于头颈部其他罕见区域。研究人员对文献进行了全面回顾，共发现 5 例已报道病例（含本例）。这些肿瘤分别发生于咽后壁（n=1）、颈部（n=1）、腮腺（n=1）、床突（n=1）及鼻腔。5 例患者中男性 2 例、女性 3 例，年龄 25-52 岁（中位年龄 31 岁）。3 例患者出现症状，包括咽喉不适、面部肿胀、视力模糊。这些临床表现很大程度上受肿瘤解剖位置及占位效应影响。症状的非特异性凸显了TGCT在头颈部罕见部位的诊断挑战。
TGCT的确诊依赖于组织病理学检查。TGCT的典型组织学特征包括：在纤维或富含胶原的背景中存在单核细胞、含铁血黄素巨噬细胞、多核巨细胞及泡沫细胞，这些特征有助于将其与其他软组织肿瘤区分。本例表现出TGCT的典型形态，且已报道的 4 例均有可用病理信息，也显示出特征性形态改变。未见明显核异型性、异常核分裂象、坏死等恶性特征。
遗传学上，CSF1基因易位是TGCT的特征性遗传学改变。本例是首例经证实存在CSF1基因重排的原发性鼻腔TGCT。临床实践中，特征性形态学特征及免疫组化谱通常足以确诊。但对于发生于罕见部位（如本例）或表现出非典型临床/形态学特征的病例，遗传学分析对明确诊断具有重要价值。此外，本例NGS结果发现肿瘤存在一个新的CBL突变。CBL突变在约 30% 的TGCT病例中被报道，可能作为次级事件，损害细胞对持续CSF1刺激的正常应答衰减。此外，本例肿瘤的分子诊断技术结果存在不一致：FISH证实存在CSF1基因重排，但NGS未检测到CSF1融合基因。研究人员推测这可能是因为在存在CSF1基因重排的TGCT中，仅少数肿瘤细胞（2-16%）携带该易位，随后CSF1过表达并招募非肿瘤性慢性炎症细胞（构成肿瘤主体），导致NGS结果阴性；这一现象也凸显了NGS的潜在局限性。
本例的鉴别诊断具有挑战性，在头颈部区域，需将该肿瘤与骨巨细胞瘤（GCT-B）、软组织透明细胞肉瘤（CCS）及软组织巨细胞瘤相区分。这些病变可能具有重叠的组织学特征，如存在破骨细胞样巨细胞和单核细胞，但在临床行为、免疫表型谱及遗传学改变方面差异显著。骨巨细胞瘤具有特征性H3F3A基因突变，H3G34W阳性，而本例中该指标为阴性。软组织透明细胞肉瘤是一种高度恶性的软组织肉瘤，通常携带EWSR1::ATF1基因融合。相比之下，本例中发现的CSF1基因重排有助于将其与软组织透明细胞肉瘤及软组织巨细胞瘤区分。值得注意的是，黄色肉芽肿性上皮肿瘤（XGET）/角蛋白阳性富巨细胞肿瘤（KPGCT）也应纳入鉴别诊断。最近，Whaley等报道了 7 例累及头颈部区域的XGET/KPGCT，其中包括 1 例罕见的鼻窦病例。这些肿瘤在形态学上以组织细胞、 Touton巨细胞和/或破骨细胞样巨细胞、炎症细胞及小的嗜酸性上皮样细胞增生为特征，与TGCT相似。XGET/KPGCT通常角蛋白阳性，并携带HMGA2基因重排，最常见的是HMGA2::NCOR2融合。此外，XGET/KPGCT显示CSF1表达增加，且 1 例对CSF1R抑制剂治疗有反应，提示CSF1/CSF1R通路在其肿瘤发生中发挥作用，这与TGCT相似。然而，本例中广谱细胞角蛋白阴性，且能够检测HMGA2::NCOR2融合的NGS panel未发现HMGA2基因重排。此外，CSF1基因重排的确认支持TGCT的诊断。
TGCT的治疗基石是手术切除，局限性TGCT的复发率较低，但弥漫型TGCT的复发率可更高，达 40-60%。复发病变可能导致进行性关节功能障碍、疼痛，甚至可能需要关节置换或截肢。对于无法手术的病例，该肿瘤中CSF1的过表达为治疗策略中靶向CSF1/CSF1R轴提供了令人信服的分子依据。因此，CSF1R抑制剂（如吡昔替尼[Pexidartinib]和维塞替尼[Vimseltinib]）等靶向治疗已成为有前景的替代方案。
总之，本文报道了 1 例极罕见的鼻腔原发性TGCT病例，包含详细的临床、影像学、病理学及遗传学结果。据研究人员所知，本例是首个经分子学证实的发生于鼻腔的TGCT病例报道。本文研究通过报道新的病变部位拓宽了TGCT已记录的解剖学谱，并强调在鼻腔病变的鉴别诊断中应纳入TGCT。
小编找来了腱鞘巨细胞瘤诊疗指南（摘自86个罕见病病种诊疗指南（2025年版））和相关共识中国腱鞘巨细胞瘤临床诊疗专家共识（2025）-附下载，以飨读者。
骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测（NGS方法学）项目，可在RNA层面检测CSF1基因相关已知和未知融合，以及NIPBL::ERG、FN1::ROS1、YAP1::MAML2融合；可在DNA层面检测CBL基因变异（CDS），助力腱鞘巨细胞瘤患者临床精准诊疗。
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